19 اکتبر 2022 - تیمی از محققان به رهبری پروفسور مانوئل وازکوئز-کاررا، از دانشکده داروسازی و علوم غذایی و موسسه زیست پزشکی دانشگاه بارسلونا (IBUB)، یک مطالعه مروری بر روی فاکتور تمایز رشدی 15(GDF15)  - پروتئین بیان شده در شرایط استرس فیزیولوژیکی - و تأثیر بالقوه آن بر درمان دیابت نوع 2، انجام دادند.

این مطالعه که در مجلهTrends in Endocrinology and Metabolism منتشر شده است، با مروری بر جدیدترین مطالعات تحقیقاتی در مورد عملکرد این سیتوکین، آن را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه علیه دیابت نوع 2 معرفی کرد.

پرفسور مانوئل وازکوئز-کاررا، گفت: در این بررسی جدیدترین اخبار در مورد اثرات متابولیک GDF15 در زمینه دیابت نوع 2 را جمع آوری کردیم، که یک جمع بندی مهم از اطلاعاتی است که تا به امروز کشف شده است. یافته‌های مدل‌های حیوانی به‌ ویژه دلگرم‌کننده هستند و نشان می‌دهند که درمان‌های مبتنی بر GDF15 برای دیابت نوع 2 امیدوارکننده هستند، اگرچه برای تأیید آن به مطالعات بالینی بیشتری بر روی انسان نیاز داریم.

اثرات مفید بر متابولیسم

دیابت نوع 2، یک بیماری متابولیکی پیچیده است که مشخصه ی عمده ی آن افزایش بیش از حد گلوکز در خون به دلیل ناتوانی بدن در تولید انسولین یا استفاده ی نادرست از آن است. در شرایطی که سبب بروز استرس در اندامک های درون سلولی می شود، مانند مواردی که توسط دیابت و سایر بیماری ها ایجاد می شود، سلول ها سیتوکین های حساس به استرس مانندGDF15 را ترشح می کنند، که مکانیسم هایی را برای مقابله با فرآیندهایی مانند التهاب یا مقاومت به انسولین فعال می کند.

مطالعات اخیر نشان داده است که این اثرات مفید بر روی متابولیسم از طریق فعال شدن گیرندهGFRAL[1]  در مغز ایجاد می شود: پس از فعال شدن این گیرنده توسط GDF15، مصرف غذا کاهش می یابد که در نتیجه سبب کاهش وزن و کاهش چاقی می گردد که به نوبه ی خود سبب بهبود بیماری های مرتبط با چاقی مانند دیابت نوع 2 می شود. با این حال، شواهد جدید جمع ‌آوری ‌شده در این بررسی نشان می‌دهد کهGDF15 می‌تواند اثراتی با واسطه ی سایر گیرنده‌های محیطی داشته باشد که به بهبود بیماری‌های متابولیک کمک می‌کنند.

تا به امروز، تصور می‌شد که اثرات GDF15 منحصراً توسط گیرنده مرکزی GFRAL با بیانی محدود به سلول‌های عصبی در ناحیه ی postrem و هسته solitary tract، مناطقی از مغز که در کنترل گرسنگی و تنظیم وزن بدن نقش دارند، انجام می‌شود. اکنون مطالعات نشان داده اند که GDF15 اثرات مفیدی مانند افزایش گرمازایی، کاتابولیسم لیپید و فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری بدون توجه به تغییرات دریافتی غذا دارد، که نشان می‌دهد GDF15 می‌تواند اثرات خود را از طریق گیرنده‌هایی غیر از GFRAL و مستقل از کاهش گرسنگی، نیز اعمال کند.

به گفته محققان، کشف گیرنده‌های محیطی GDF15 که مسئول این اثرات متابولیکی هستند، می‌تواند به درک بهتر نحوه عملکرد این سیتوکین ناشی از استرس و تسهیل تعدیل دارویی آن کمک کند.

مسیر جایگزین متابولیسم

در این راستا، گروه پرفسورمانوئل وازکوئز-کاررا، پیشرفت های مهمی در مورد کشف عملکردGDF15  در متابولیسم داشته اند. در مطالعه قبلی، آنها دریافتند که این سیتوکین AMPK کیناز را فعال می کند، که بسیاری از فرآیندهای مربوط به متابولیسم انرژی سلولی مانند افزایش جذب گلوکز و اکسیداسیون اسیدهای چرب، افزایش ظرفیت اکسیداتیو میتوکندری و بهبود حساسیت به انسولین را تنظیم می کند. این فعال‌سازی به‌ طور مستقل از گیرنده GFRAL در مغز رخ می‌دهد، که یک راه جایگزین برای تنظیم متابولیسم انرژی توسطGDF15 ، را نشان می‌دهد.

این کیناز یک تنظیم کننده کلیدی متابولیسم است و یک هدف درمانی اساسی برای درمان دیابت نوع 2 است، زیرا متفورمین، داروی انتخابی اول برای این بیماری،AMPK  را فعال می کند. به نظر می رسد بخشی از اثرات ضد دیابتیGDF15 ، می تواند به واسطه فعال شدنAMPK ، باشد.

چالش های درمان جدید

عملکرد GDF15 به عنوان یک سرکوب کننده اشتها و تنظیم کننده متابولیسم انرژی، در را به روی امکان تجویز دارویی GDF15 برای درمان دیابت نوع 2 باز کرده است. با این حال، محققان هشدار دادند که خواص فارماکوکینتیک و فیزیکوشیمیاییGDF15 ، چالش های متعددی را برای توسعه آن به عنوان یک دارو ایجاد می کند، مانند متوسط ​​طول عمر کوتاه آن، زمانی که به صورت زیر جلدی تزریق شود یا برخی از عوارض جانبی.

این موانع منجر به توسعه آنالوگ های GDF15 شده است، یعنی ترکیبات شیمیایی که از نظر ساختاری مشابه با GDF15 هستند که هدف از ساخت آنها، بهبود کارایی و فارماکوکینتیک GDF15 برای درمان دیابت است. در واقع، هم اکنون برخی از آنالوگ‌های GDF15 در آزمایشات بالینی در حال بررسی هستند.

یکی دیگر از راهبردهای درمانی بالقوه، از کشف اخیر اثرات پروتئین MT1-MMP، پدید آمده است که می تواند تاثیر GDF15 بر اشتها را در زمینه چاقی سرکوب کند. این کشف در را به روی طراحی مهارکننده های MT1-MMP، برای تقویت مسیر GDF15-GFRAL و اثرات کاهش اشتها باز می کند. بنابراین، محققان نتیجه گیری کردند که در آینده تحقیقات با هدف تعیین اثربخشی و ایمنی GDF15 یا آنالوگ های احتمالی یا القا کننده های این سیتوکین، انجام خواهد شد.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2022-10-gdf15-cytokine-therapeutic-diabetes.html